IHTM PLAVI
Naučna ustanova

Institut za hemiju, tehnologiju i metalurgiju
Institut od nacionalnog značaja

Organska i bioorganska i medicinska hemija

Jedan deo aktivnosti saradnika u ovoj oblasti odnosi se na sintezu, karakterizaciju i ispitivanje inhibitorne aktivnosti novih organskih jedinjenja i prirodnih proizvoda prema širokom spektru patogena - parazita, virusa, bakterija, gljiva i ćelija kancera. Drugi deo aktivnosti odnosi se na totalnu i parcijalnu sintezu prirodnih proizvoda, razvoj metodologije sinteze složenih organskih jedinjenja, sintezu i karekterizaciju novih heterocikličnih sistema i sintezu i karakterizaciju novih nano-jedinjenja na bazi fulerena. Poseban deo aktivnosti odnosi se na hemotaksonomska istraživanja, izolovanje i karakterizaciju sekundarnih metabolita endemskih biljnih vrsta u zemqi i širem regionu balkanskog poluostrva. U svim grupama, obavlja se molekulsko modelovanje karakterističnih sistema i izučavanje odnosa struktura – aktivnost (SAR, QSAR, QSRR i QSPR) i in silico ispitivanje aktivnosti i interakcija modela ligand – receptor ili supstrat – protein.

Pored bavljenja osnovnim istraživanjima, saradnici CH-IHTM uspešno se bave i uslužnim delatnostima od kojih se može istaći razvoj novih postupaka i polu-proizvodnih procedura opioidnih analgetika. U saradnji sa kompanijom Galenika na tržište je plasiran fentanil citrat čiji je postupak sinteze razvijen u laboratoriji CH-IHTM. Do različitih faza je razvijena polu-proizvodna procedura za dobijanje četiri opioidna analgetika: sufetanila, alfetanila, remifentanila i karfentanila (lek striktno primenljiv u veterinarskoj medicini)i ovi generički lekovi imaju značajan komercijalni potencijal, kako na domaćem tako i na inostranom tržištu;

Istraživanja u ovoj oblasti obavljaju seu sledećim segmentima:

  • Sinteza i razvoj steroidnih i/ili heterocikličnih organskih jedinjenja koja pokazuju inhibitornu aktivnost prema apikompleksnim parazitima, ćelijama raka, različitim virusima i inhibitori su botulinum neurotoksina. Istraživanja su usmerena i prema sintezi heterocikličnih jedinjenja sa izraženim antibakterijskim i antifungalnim aktivnostima, kao i sintezi jedinjenja koja inhibiraju međubakterijsku aktivnost (quorum sensing) i razvoj bakterijskih i fungalnih biofilmova. Posebna pažnja je posvećena postizanju streoselektivnih i hemiselektivnih transformacija polifunkcionalnih molekula. U saradnji sa vodećim istraživačkim centrima u zemlji i inostranstvu omogućeno je in vitro i in vivo testiranje sintetisanih jedinjenja. Kao podrška razvoju novih biološki aktivnih jеdinjеnja razvijaju sе postupci za fizičko-hеmijsku karaktеrizaciju jеdinjеnja hromatografskim mеtodama i računarskim modеlovanjеm. Ispitujе sе uticaj strukture novih jedinjenja na njihovo retenciono ponašanje i vrši sе еkspеrimеntalno odrеđivanjе lipofilnost. Za odrеđivanjе deskriptora koji opisuju retenciono ponašanje jedinjenja i kvantifikaciju njihovog uticaja na biološku aktivnost primenjene su multivarijantne hemometrijske metode (PCA, MLR, PLS). Ispituju sе interakcija novosintetisanih jedinjenja sa proteinima plazme (humani serum albumin, HSA). Obavlja sе еkstеnzivno modеlovanjе, konformaciona analiza i izračunavanjе 3D ADMET molekulskih deskriptori dеrivata svih hеmotipova (Schrödinger Suite 2011). Objеdinjеni rеzultati sе koristе za postavljanju SAR, QSAR, QSRR i QSPR modela. Primena ovog pristupa omogućava dublje sagledavanje mogućih mehanizama interakcija sintеtisanih jеdinjеnja sa potеncijalnim rеcеptorima i/ili tansportеrima.Širi interest je razvoj biološki aktivnih jedinjenja, derivata prirodnih proizvoda i razvoj novih aktivnih jedinjenja na osnovu enzim-ligand molekulskog modelovanja.

Istraživanja se vrše u saradnji sa vodećim institucijama: Walter Reed Army Institute of Research (WRAIR) Washington SAD, U.S. Army Medical Research Institute of Infectious Diseases (USAMRIID), Frederick SAD, National Institute of health (NIH-NCI) SAD, National Institute of Allergy and Infectious Diseases (NIAID-TAACF) SAD, Medicinski fakultet - Univerzitet u Beogradu, Institut za medicinska istraživanja - Univerzitet u Beogradu, Institut za Onkologiju i radiologiju, Beograd, Institut za onkologiju Vojvodinе - Srеmska Kamеnica, Institut za molekularnu genetiku i genetska istraživanja – Univerzitet u Beogradu.

  • Sinteza, farmakološka karakterizacija i kompijuterska analiza liganada povezanim sa GPCR- receptorima. Obavlja se ciljana sinteza farmakofornih modela piperidinske, 4-anilinopiperidinske, fenantrenske i arilpiperazinske strukture. Osnovni cilj naučno-istraživačkog rada se bazira na sintezi liganada i razvoju metoda i alternativnih sintetičkih postupaka za sintezu farmakološki značajnih jedinjenja, potencijalnih lekova za lečenje poremećaja na nivou centralnog nervnog sistema. Samostalno se izvode eksperimenti merenja vezivanja liganada za različite klase receptora (dopaminski D2, serotoninski 5-HT1A, 5-HT2A i alfa1 adrenergički receptor). Afinitet vezivanja novosintetisanih supstanci (Ki, IC50) određuje se u in vitro eksperimentima kompeticije primenom radioaktivnih liganada ([3H]-spiperon, [3H]-8OH-DPAT, [3H]-ketanserina i [3H]-prazosin). Kao izvor receptora koriste se sinaptozimalne membrane izolovane iz mozga pacova kao i receptori izolovani iz CHO i CHO-K1 ćelijskih linija sa eksprimiranim hD2S i h5-HT1A receptorima. Za određivanje agonističkog/antagonistickog efekta neke supstance na određenu klasu receptora koristi se cAMP EI esej. U cilju preciznijeg definisanja značajnih ligand-receptor interakcija i utvrđivanja strukturnih elemenata neophodnih za farmakološku aktivnost liganada, kao i pomoć u ciljnoj sintezi biološki aktivnih supstanci, koriste se metode kompjuterske hemije, kao što su: kompjutersko predviđanje i izračunavanje različitih fizičko-hemijskih veličina; homologo modelovanje proteina; određivanje farmakofornih modela; doking analiza; molekulska dinamika.
  • Izolovanje i strukturne modifikacije različitih prirodnih proizvoda sa naglaskom na marinske prirodne proizvode. Jedan pravac ispitivanja obuhvata sintezu novih hinonskih derivata u cilju povećanja njihove biološke aktivnosti, derivatizacijom aktivnih prirodnih jedinjenja ali idizajnom i sintezom biomimetika. Ispituje se dejstvo na tumorske ćelije, ćelijski ciklus, toksičnost na zdrave ćelije i proveru antimikrobnog dejstva. Proučava se logP sintetisanih jedinjenja i uticaj strukture na biološku aktivnost. Drugi pravac obuhvata proučavanje mehanizma dejstva biološki aktivnih hinona. Ispituje se redoks potencijal i mogućnost stvaranja kiseoničnih radikala koji izazivaju ćelijsku smrt. Istovremeno, derivatima se testira antioksidativna aktivnost kao i sposobnost hvatanja superoksidnog anjon-radikala. Treći pravac obuhvata proučavanje interakcija hinona sa biomakromolekulima: proteinima, enzimima i nukleinskim kiselinama. Sinteza biokonjugata hinon-enzim omogućava ispitivanje transporta hinonskih jedinjenja i njihove biološke aktivnosti nakon dejstva hidrolitičkih enzima.

Obavlja sesintezaihemijska transformacija steroidnih i modifikovanih steroidnih jedinjenja sa akcentom na oksidacione i fragmentacione transformacije kao i uvođenje heteroatoma atoma i funkcionalnih grupa u steroidni molekul sa ciljem da se ispita odnos strukture i reaktivnosti, kao i povećanje njihove biološke aktivnosti. Sintetisani su i steroidni oksimi, laktami i tiolaktami, aza-steroidi, od kojih neka mogla da imaju znača za farmaceutsku industriju. Ispitivanje reakcija tionovanja α,β-nezasićenih steroidnihketonaholestanske,androstanskeipregnanskeserijeLavesonovim reagensom pod termičkim i MW uslovima, dovela je do sinteze i potpune karakterizacije organo-sumpornih i organo-fosfornih jedinjenja izvedenih iz steroidnih molekula.

  • Sinteza i ispitivanjefizičkih i hemijskih osobina heterocikličnih push-pull molekula. U ovakvim jedinjenjima, opšte formule D-p-A, postoji jaka donor-akceptor (D-A) interakcija preko C=C dvostruke veze i ona su predmet brojnih istraživanja zbog svojih zanimljivih optičkih osobina. Istraživanje, bazirano na modernim eksperimentalnim i teorijskim metodama, obuhvata: i) sintezu serije 5-supstituisanih i 5-nesupstituisanih 4-oksotiazolidina sa trisupstituisanom egzocikličnom dvostrukom vezom, ii) utvrđivanje strukture dobijenih jedinjenja i iii) dinamike hemoselektivnih reakcija na prekursorima.Jedinjenja koja sadrže 4-oksotiazolidinski prsten pokazala su se kao korisni prekursori za sintezu raznovrsnih heterocikličnih jedinjenja. Neka odsintetisanih jedinjenja 2-alkiliden-4-oksotiazolidinskog tipa registrovana su kao netoksične aktivne supstance u tretmanu neuroloških bolesti (Ralitolin – antiepileptik), bolesti jetre (Piprozolin – holeretik), i visokog krvnog pritiska (Etozolin – antihipertenziv i diuretik). Delokalizacija naelektrisanja koja postoji kod push-pull alkena utiče na reaktivnost 2-alkiliden-4-oksotiazolidina. Ova jedinjenja karakteriše ambidentna nukleofilnost i ambidentna elektrofilnost, što omogućava njihovu višestruku funkcionalizaciju i čini ih pogodnim supstratima za sintezu različitih mono- i  poliheterocikličnih jedinjenja.
  • Dizajn i sinteza malih organskih molekula koji pokazuju izrazitu antitumorsku aktivnost in vitro i značajnu selektivnost (tumorske/zdrave ćelije) kao inhibitori holin esteraza, inhibitori su karbo-anhidraza i jedinjenja koja deluju na multidrug-rezistentne sojeve bakterija. In silico dizajn se bazira na:opisnicima molekula izvedenim iz polja molekulskih interakcija; opisnicima izvedenih iz vremenski-zavisnih konformacionih promena; i proceni interakcija malih organskih molekula i odgovarajućih bioloških meta simulacijama molekulske dinamike, i molekulskim dokingom. Rezultati se obrađuju linearnim ili nelinearnim statističkim metodama. Pored toga grupa se bavi i fizičkom organskom hemijom - odnosom strukture i reaktivnosti organskih molekula, kao i fizičko-hemijskim profilisanjem sintetizovanih biološki aktivnih jedinjenja (određivanjem konstanti jonizacije, rastvorljivosti, logP, sposobnosti građenja kompleksa sa biološki relevantnim jonimametala, vezivanja malih organskih molekula za humani serum-albumin).

Istraživanja se obavljaju u saradnji sa: School of Life and Medical Sciences, University of Herdforshire, Velika Britanija; Drug Design Laboratory, Faculty of Pharmacy, University of Milan, Italija; National Cancer Institute-Frederick, Maryland, SAD; National and Kapodistrian University of Athens, Grčka; Neurofabra department, University of Florence, Italija; Scientific Computing Laboratory - Institut za Fiziku, Beograd; Institut za Onkologiju i Radiologiju Srbije, Beograd; Vojno-tehnički institut Vojske Srbije, Beograd.

  • Dizajn, sintezu, strukturnu karakterizaciju i ispitivanje osobina mono- i bis-funkcionalizovanih derivata fulerena C60 i njihovu inkorporaciju u podjedinice nanomolekulskih mašina. Istraživanja obuhvataju: 1) sintezu fuleropirolidinskih konjugata sa steroidima i peptidima i proučavanje njihove antioksidativne aktivnosti i supramolekulske organizacije; 2) strukturne modifikacije steroida koji zahvaljujući veličini i krutoj strukturi mogu da budu graničnici rotaksanskih osa; 3) sintezu rotaksana iz dobijenih fulerenskih i steroidnih osa i ispitivanje osobina ovih topološki zaključanih molekula (ispitivanje njihovih intermolekulskih i intramolekulskih nekovalentnih supramolekulskih interakcija, proučavanje pokretljivosti njihovih komponenti u različitim uslovima); 4) regioselektivne dvostruke cikloadicije na C60 usmerene diglicinatima premošćenim različitim mostovima, kao i proučavanje elektrohemijskih i morfoloških osobina tako dobijenih premošćenih bis-pirolidinskih adukata fulerena.